يوفر العلاج الجيني أملًا واحدًا لمرضى أمراض المناعة الذاتية

أدى تشخيص مرض الذئبة إلى قلب حياة المراهقة الألمانية جانينا بايش رأساً على عقب. كانت بايتش ذات يوم راكبة خيول متحمسة وطبيبة طموحة، وكان قلبها وكبدها وكليتيها يعانيان من الفشل عندما بلغت 21 عامًا.

بعد أن نفد الأمل، تواصل والدها ستيفان مع البروفيسور جورج شيت، وهو طبيب على الجانب الآخر من ألمانيا، كان يختبر علاجًا جينيًا تمت الموافقة عليه لعلاج مرضى سرطان الدم على مرضى الذئبة.

أصبح Paech هو المريض الثالث الذي يتلقى Car-T، أو العلاج بالخلايا المستقبلة للمستضد الخيميري، كعلاج لمرض المناعة الذاتية مثل مرض الذئبة، والذي يسببه مهاجمة الجهاز المناعي للخلايا السليمة. في غضون أيام من تلقي الحقنة، اختفى التعب الشديد وآلام المفاصل التي أصابت بايتش في مرحلة البلوغ المبكرة. وبعد مرور ثلاث سنوات، لا تزال في حالة هدوء.

قالت بايش، التي هي على وشك التأهل كطبيبة: “لقد أنقذت الدكتورة شيت حياتي”. “أحيانًا أنسى أنني كنت مريضًا.”

توفر النتائج المبكرة الأمل للملايين من مرضى أمراض المناعة الذاتية – أربعة من كل خمسة منهم من النساء، ربما بسبب التشوهات الجينية المرتبطة بالكروموسوم X – الذين لا يستجيبون للعلاج التقليدي بالستيرويد ويواجهون خطر فشل العديد من الأعضاء.

كما جددوا أيضًا الإثارة حول إمكانات Car-T، وأشعلوا من جديد المناقشات حول السلامة، وقيود التصنيع، والتكلفة المحيطة بالعلاج.

وقال شيت، طبيب الروماتيزم في مستشفى جامعة إرلانجن في شرق ألمانيا: “إنه يغير المشهد حقاً”. “يعتقد معظم الناس أنه عندما يكون لديك مرض مناعي ذاتي، عليك قمع جهاز المناعة إلى الأبد. الآن، لدينا جرعة واحدة تبدو وكأنها علاج إلى حد كبير.

ونظرًا لأن واحدًا فقط من بين 15 مريضًا عولجوا حتى الآن قد تعرض لتكرار طفيف للمرض، فقد عزز شيت احتمالات العلاج الذي تمت الموافقة عليه لأول مرة لبعض أنواع سرطان الدم في عام 2017 ولكنه لم يعد محبوبًا بسبب عقبات التصنيع والمخاوف بشأنه. آثار جانبية.

قال ياتين سونيجا، محلل التكنولوجيا الحيوية في شركة غوغنهايم للخدمات المالية: “لقد بث شيت حياة جديدة في Car-T”، مقارنًا إياه بعالم المناعة الأمريكي كارل جون، أحد رواد العلاج. “إذا تبين أن ما نراه الآن صحيح، فسيكون ذلك أمرًا كبيرًا للغاية.”

يتم الآن اختبار تسعة وعشرين علاجًا مختلفًا لـ Car-T لأمراض المناعة الذاتية، بدءًا من التهاب العضلات والتهاب العضلات إلى التصلب المتعدد، في تجارب سريرية من قبل صانعي الأدوية بما في ذلك نوفارتيس وبريستول مايرز سكويب، وفقًا لشركة Beacon Intelligence.

لكن العوائق التي تحول دون نشره على نطاق أوسع لا تزال قائمة. تم علاج 35000 فقط من مرضى سرطان الغدد الليمفاوية وسرطان الدم باستخدام Car-T في الولايات المتحدة منذ الموافقة عليه قبل سبع سنوات. وبالمقارنة، فإن ما يقدر بنحو 204000 أمريكي يعانون من الذئبة الحمامية الجهازية، وهو شكل حاد من المرض.

ويعتمد العلاج، الذي يمكن أن يكلف ما يصل إلى 530 ألف دولار، ويجب إنتاجه وتسليمه في أقل من أسبوعين، على إجراء معقد يتم من خلاله استخراج الخلايا التائية للمريض، وإعادة هندستها كيميائيا ثم إعادة إدخالها لمهاجمة الخلايا المسببة للمرض.

وشبه بيتر ماج، الرئيس التنفيذي لشركة Kyverna Therapeutics، التي عالجت 30 من مرضى المناعة الذاتية باستخدام Car-T، العلاج بعمليات زرع القلب. “قلبك يستسلم. ماذا تفعل؟ قال ماج: “أنت بحاجة إلى قلب آخر”.

بالمقارنة مع نتائج تجربة البروفيسور شيت شبه المثالية، عانت كيفيرنا من بعض الفواق. لا يزال حوالي ثلث المشاركين في التجربة الثلاثين بحاجة إلى العلاج بالستيرويد بعد تلقي Car-T؛ يعاني جميع المرضى تقريبًا من بعض متلازمة إطلاق السيتوكين، حيث يبالغ الجهاز المناعي في رد فعله تجاه العلاج؛ وتأثر ثلاثة مرضى بآثار جانبية عصبية أكثر شدة وانتكس واحد بعد ستة أشهر.

قال ستيفن نيتشبيرجر، الرئيس التنفيذي لشركة كاباليتا، وهي شركة أخرى تعمل في مجال التكنولوجيا الحيوية لاختبار Car-T لعلاج اضطرابات المناعة الذاتية، بما في ذلك التهاب العضلات وتصلب الجلد، إن هذا المجال “سيرتفع وينخفض ​​بسبب قدرة الدواء على تكرار بيانات شيت”.

كاباليتا، الذي ينصح به شيت، عالج اثنين من مرضى المناعة الذاتية باستخدام Car-T، مما ساعد كلاهما على تحقيق مغفرة خالية من الأدوية لعدة أشهر دون أي آثار جانبية.

تُبلغ بايتش عن التهابات الجهاز التنفسي التي تحدث مرتين شهريًا والتي تتطلب أحيانًا مضادات حيوية، لكن حياتها خالية من أي عائق إلى حد كبير، في حين أن مريضة شيت الأولى كانت الآن في حالة شفاء خالية من الأدوية لأكثر من خمس سنوات. تشير الدلائل إلى أن مرضى الذئبة الذين يعالجون باستخدام Car-T لا يزال بإمكانهم تكوين استجابة مناعية ضد العديد من اللقاحات، على عكس أولئك الذين يتناولون المنشطات المثبطة للمناعة بانتظام للسيطرة على المرض.

لكن المرضى يحتاجون إلى ثلاث جلسات علاج كيميائي لإعداد أجسامهم لاستقبال Car-T، مما يتركهم يعانون من الحمى أو التعب. ويختبر كاباليتا العلاج على المرضى الذين لا يتعرضون للعلاج الكيميائي، مما قد يفتح العلاج “لجميع مرضى المناعة الذاتية تقريبًا، وليس فقط المرضى المصابين بأمراض خطيرة”، كما توقع نيتشبيرجر.

وأضاف: “إذا حدثت أسوأ الحالات وتمت الموافقة على استخدام هذا العلاج في 10% فقط من المرضى الذين يعانون من مرض الذئبة والتهاب العضلات وتصلب الجلد، فإن هذا لا يزال أكبر بعدة مرات من عدد مرضى السرطان المؤهلين حاليًا”.

ومع القيود المفروضة على العرض والتي تحد من توافر العلاجات لمرضى سرطان الدم، فإن توسيع القدرة على تقديم Car-T لملايين المرضى الآخرين لن يكون بالأمر السهل.

“إنه أمر مأساوي حقًا. هناك علاج بالخلايا في السوق من شأنه أن يعالج على الأرجح [patients] وقال فابيان جيرلينجهاوس، الرئيس التنفيذي لشركة سيلاريس، وهي شركة ناشئة أبرمت صفقة توريد تصنيع بقيمة 380 مليون دولار مع شركة بريستول مايرز سكويب، إن شركات الأدوية لا تستطيع توفير دفعات كافية.

هناك طريقة تصنيع أخرى، تُعرف باسم Allogeneic Car-T، تستخدمها شركة Allogene المدعومة من شركة Pfizer، من بين شركات أخرى، تقطع خطوة واحدة لأنها تستخدم خلايا مانحة، لكن فعاليتها غير مثبتة. أظهرت البيانات المبكرة أيضًا أن عقار Blincyto الذي يستهدف الخلايا التائية من شركة Amgen، أظهر فعاليته في ستة مرضى بالتهاب المفاصل الروماتويدي، والذين لن يواجهوا نفس تحديات سلسلة التوريد مثل Car-T.

تحاول تقنية سيلاريس الرئيسية، وهي المكوك الخلوي، دمج عملية التصنيع في قطعة واحدة من المعدات. ويمكنها إنتاج جرعات Car-T لـ 16 مريضًا في نفس الوقت، مع تقليل تكاليف التصنيع بنسبة تصل إلى 50 في المائة مقارنة بالاستعانة بمصادر خارجية تقليدية. كما قامت شركة ناشئة أخرى، وهي Ori Biotech، بتطوير وحدة مماثلة لتسريع عملية تصنيع Car-T.

وفي الوقت نفسه، يأمل مرضى شيت، وجميعهم تقريبًا من النساء الشابات، أن تتم الموافقة على هذا العلاج وإتاحته لمزيد من المرضى.

“في الوقت الحالي، العلاج مكلف للغاية. . . قال بايش، البالغ من العمر الآن 24 عامًا: “لكنني أحب أن أرى هذا العلاج يستخدم ليس فقط لعلاج مرض الذئبة ولكن أيضًا لعلاج أمراض أخرى. أريد أن تحصل الشابات الأخريات المصابات بمرض الذئبة على هذه البركة”.